揭示细胞自噬反应新调控机制-齐一生物

然而，面对这样的疾病，我们尚未找到有效的解决方法，因为我们仍然不了解TBK1与OPTN之间确切的相互作用机制，从而限制了有效疗法的开发。

结果显示，具有高度进化保守性的OPTN N端结构域（NTD）和TBK1 C端结构域（CTD）直接介导了二者间的相互作用。研究者们还得到在OPTN的NTD和TBK1的CTD所形成晶体结构，分辨率达2.05埃。其中，上述两种组分通过10组邻近氨基酸侧链间的相互作用，以螺旋结构结合形成异源二聚体，并通过OPTN NTD C端的卷曲螺旋结构域间的相互作用，与另一个这样的异源二聚体以相互平行对称的形式组合成异源四聚体。

这种异源四聚体的形成方式可能不仅存在于OPTN和TBK1之间。研究者们还解析了TBK1结合支架蛋白NAP1的复合物的晶体结构，发现了类似形式异源四聚体的形成。他们推测，NAP1可通过与TBK1结合将其招募至另一种自噬受体NDP52上，由于NAP1同时可与后两者相互作用。这说明，其他蛋白可能会与OPTN竞争结合TBK1，以实现TBK1多样化的功能。

那么，OPTN与TBK1突变导致部分疾病的原因是否就与二者间的结合有关呢？似乎还不完全是。在许多致病的OPTN突变发生于C末端区域，可影响OPTN与待降解货物蛋白的选择性结合。即便在五个已知位于OPTN NTD的突变中，只有E50K直接介导了与TBK1的结合。不过，E50K这种突变可不一般，它所导致的广角性青光眼的症状要比其他突变要严重得多。这是不是因为E50K突变“断绝”了OPTN与TBK1之间的联系呢？

恰恰相反。研究者们发现，E50K突变不仅没有阻断OPTN与TBK1异源四聚体的形成，还通过离子相互作用加强了两种蛋白间的亲和力。同时，E50K突变似乎还影响了OPTN的寡聚化状态。在Hela细胞中，E50K突变导致OPTN形成异常的聚集体。相比之下，位于TBK1的CTD、直接介导与OPTN结合的E696若发生E696K，则可在细胞内导致二者间相互作用几乎丧失，然而却不影响与NAP1的结合。

研究者们认为，通过OPTN C端的UBAN结构域，OPTN-TBK1异源四聚体可识别待降解细胞组分（如线粒体）上的泛素链，并在TBK1对OPTN的磷酸化激活下，加强了与泛素分子和ATG8蛋白的结合，促使上述细胞组分*终被溶酶体降解。这一自噬机制受到TBK1胞内分布和活性的调节，对保持细胞（尤其是神经元）内稳态十分重要。该发现将有助于我们找到多种神经退行性疾病和溶酶体贮积病的有效疗法。