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肺癌表观遗传转移机制研究中取得重要进展
点击次数：319 发布时间：2017/10/20
癌症是当今社会威胁人类生命健康的重大疾病。世界卫生组织统计显示全球每年有超过 800 万人死于癌症，其中肺癌死亡人数高居榜首。中国肺癌发病率和死亡率持续走高，目前居全球首位，而导致肺癌死亡率居高不下的一个重要原因是癌细胞的远端转移。因此，深入研究肺癌转移的分子机制，对肺癌的临床治疗及预后具有重要的指导意义。
包括组蛋白修饰在内的表观遗传修饰在癌症的侵袭转移过程中扮演重要角色，但其精细调控机制并不清楚。该研究应用生物化学、分子生物学及表观遗传学等方法，结合临床病例分析验证，首次系统地阐明了 N - 末端 alpha- 乙酰基转移酶 NatD 在肺癌侵袭转移中的新机制。
该研究团队发现 NatD 在肺癌组织中的表达水平显著高于正常肺组织，并与肺癌患者的淋巴结转移和死亡率呈正相关。与细胞学实验结果相一致，体内动物实验也表明，NatD 能显著促进肺癌细胞的侵袭和转移（图 1），该过程与上皮 - 间质细胞转化途径（EMT）密切相关。研究进一步发现 NatD 可激活细胞 EMT 过程重要转录因子 Slug 的表达，从而促进肺癌细胞发生 EMT 转化，导致肺癌细胞的迁移和侵袭能力增强。NatD 在细胞内催化组蛋白 H4 发生 N - 末端 alpha 乙酰化修饰（Nt-ac-H4）；同时还发现该修饰与 CK2催化的组蛋白 H4 位丝氨酸磷酸化修饰（H4S1ph）存在拮抗关系。在肺癌细胞中，NatD 的干扰表达降低 Slug 基因启动子区域的 Nt-ac-H4 水平，能促使 CK2结合到组蛋白 H4 的 N - 末端，催化生成 H4S1ph 修饰并影响组蛋白其它修饰，如 H4R3me 和 H4K5ac 等，从而抑制 Slug 基因的表达，*终调控下游关键粘附和迁移分子如 E -cadherin、N-cadherin 及 Vimentin 等的表达（图 2）。这些研究将为人类肺癌疾病的治疗提供新策略，为 NatD 作为一个新的潜在肺癌治疗靶点打下了理论基础。
