【新闻事件】： 位于麻省的 Tarveda Therapeutics 日前宣布，其称为 Pentarins™的一类小分子药物偶联（SMDC）PEN-221 进入早期人体临床试验（I/IIa 期），用于治疗生长抑素（somatostatin）受体阳性，晚期的神经内分泌肿瘤和小细胞肺癌患者。PEN-221 由生长抑素和美登素衍生物 DM- 1 通过共价键偶联而成，以便选择性地靶向主要在神经内分泌肿瘤和小细胞肺癌细胞表面表达的生长抑素受体 2（SSTR2），并在肿瘤细胞中内化并释放强效细胞毒 DM1。在多个难治性的临床前动物接种模型中，PEN-221 能有效地抑制肿瘤生长。
【药源解析】： 小分子药物偶联（SMDC）和抗体药物偶联物（ADC）的设计原理相同，即通过化学方法把高活性的效应分子（payload）和一些能选择性地结合肿瘤细胞表面受体的小分子配体偶联，借此提高效应分子对肿瘤细胞的靶向性。SMDC 的化学结构和 ADC 几乎完全一样，但是采用小分子配体（ligand）替代单克隆抗体。同样，SMDC 由靶向性配体、接头（Linker）和效应分子三个部分组成。Endocyte 和默沙东的 Vintafolide 可能是目前临床上走在最前面的 SMDC，由叶酸和抗有丝分裂化疗药物长春碱通过双巯键偶联制备。欧洲药监局（EMA）已经接受了 vintafolide 的上市申请（MAA），与多柔比星、聚乙二醇脂质体多柔比星（PLD）联用治疗叶酸受体阳性且对铂耐药的卵巢癌。
作为一种有效的靶向药物输送方式，抗体药物偶联物（ADC）已经在临床上获得验证（Mylotarg、Adcetris、和 Kadcyla 三个 ADC 药物获批上市，但 Mylotarg 后来撤市），而且单克隆抗体对肿瘤细胞表面抗原的特异性通常也高于小分子配体，那么 SMDC 相比 ADC 又有哪些优势呢？除了生产成本之外，ADC 以及单克隆抗体的最大缺陷是因为分子量太大难以有效地渗透，进入肿瘤组织。如上图所示，当药物的分子量超过 1 万时则很难有效地扩散到肿瘤组织，这也是制药工业开发纳米抗体（nanobody）或相应 ADC 药物的主要原因之一。相反，Pentarin 的平均分子量只有 3300，体外实验表明 Pentarin 在肿瘤组织内能有效地渗透到肿瘤深处。
遗憾的是，虽然 SMDC 分子明显小于 ADC，而且简化了制造工艺，但却以损失靶向特异性和代谢稳定性为代价。尤其是以多肽为配体的 SMDC（比如 Pentarin）半衰期很短，通常只有几到十几分钟，远远小于抗体的数周时间。所以开发 SMDC 几乎不可避免地需要同时开发一种有效的药物输送模式。
Tarveda 公司之前叫 Blend Therapeutics。PEN-221 的配体是含有 14-28 个氨基酸残基的多肽荷尔蒙，对 SSTR2 的亲和常数小于 1 纳摩尔。Tarveda 的纳米制剂平台能形成平均直径为 50 纳米的纳米球，有效地延长了 Pentarin 的代谢半衰期。虽然辅以纳米制剂基本上解决了给药间歇问题，SMDC 在临床试验中的表现还有更多改良空间，要成为一种有效的靶向药物输送模式还有很长的路要走。除了 Endocyte 和 Tarveda 之外，这个领域的佼佼者还有 MolMed SPA、Shreshold、AngioChem、以及 Bind Therapeutics 等。SMDC 药物的开发还在继续爬坡。
