标题工程细菌集体“自杀”，竟为抗癌齐一生物

如今，加州大学圣地亚哥分校合成生物学家Jeff Hasty领导的研究团队在这个领域做出了突破。他们设计了一种基因工程细菌，以固定的程序生长、死亡，周而复始，并可控地释放出抗癌药物，同时有效避免了不受控的细菌繁殖。该成果发表在近期的Nature上（Synchronized cycles of bacterial lysis for in vivo delivery. Nature, 2016, DOI: 10.1038/nature18930）。

癌细胞与工程细菌（绿）共培养，在细菌数量增长-减少过程中，癌细胞被杀死。图片来源：Nature

瑞士苏黎世联邦理工学院（Swiss Federal Institute of Technology）的生物工程学家Martin Fussenegger高度评价了这篇文章，他认为这一抗癌策略——用生活节律相同的细菌在周期性的数量暴涨时杀死癌细胞，非常新奇，非常有潜力。

当然，细菌抗癌疗法要用于临床，还必须确保细菌不会随意生长繁殖。

Hasty的小组选择的基因改造对象是沙门氏菌（Salmonella），细菌的“抗癌”循环分为两步，第一步是让细菌制造一种抗癌药，第二步是让细菌“自杀”，释放出药物。

其中第二步需要利用细菌的群体感应（quorum sensing）。群体感应是指细菌之间通过分泌、接收一些化学物质进行“交流”和“协调”，使得整个菌群的行动同步。在实验中，Hasty小组的工程细菌会分泌一种小分子，N-脂酰高丝氨酸内酯（AHL），这是细菌间最常见的信号分子。当细菌数量到达某一阈值，这些分子就会激活预设的群体感应通路，触发细菌溶解或破裂，释放出抗癌药。

工程细菌循环&释放药物示意图。图片来源：Nature

在这场集体“自杀”中，约有10%的细菌能存活下来，继续繁殖完成下一个循环。每一个循环，周期大约为4到5小时，这种循环可以持续15到18天，直到在巨大的选择压力下细菌挣脱这种循环的束缚。

研究者在移植肝癌的小鼠身上测试了三种工程细菌的效果，它们分别合成不同的抗癌药物：一种可溶解癌细胞（haemolysin）、一种可激活抗癌免疫相应、一种可触发癌细胞的凋亡。12天后，小鼠的肿瘤大小缩小到对照组的四分之一。如果将工程细菌和化疗药5-氟尿嘧啶联用，小鼠的存活时间比单独使用化疗药或工程细菌要长50%。

口服工程细菌和注射化疗药联用。图片来源：Nature

约翰霍普金斯大学医学院（Johns Hopkins Medicine）的Shibin Zhou认为这种细菌循环策略是一项很棒的创新。与常规方法（让基因工程菌持续分泌抗癌药物）相比，他认为这一策略有两大优势：细菌菌群同时裂解释放药物，使得局部药物浓度保持在一个较高的水平，有利于发挥抗癌效果；循环裂解使得细菌总量保持在一个受控的水平，能减少引起全身性炎症反应的风险。他还猜测这种药物控释的策略有可能用于一些慢性病的治疗，如高血压和糖尿病等。

氘评：

工程细菌编辑技术不新鲜，菌群感应也不新鲜，但将两者结合起来，细菌便能不断合成药物，自动控制数量，同时释放药物，就像是智能胶囊，非常巧妙。但是由于选择压力，工程细菌无法长期维持循环，总会突变出不遵守规则的“坏小子”，怎样解决这一问题还需要更多研究。